Κατά την πρώτη πρωθυπουργία του Κ. Καραμανλή, η αμυντική πολιτική της Ελλάδας απέβλεπε, κατά κύριο λόγο, στην αντιμετώπιση του «από βορρά κινδύνου». Η πολιτική αυτή ήταν συνυφασμένη με το κλίμα του Ψυχρού Πολέμου, αλλά και με το γεγονός ότι, μετά τις συγκρούσεις και αντιπαραθέσεις κατά το πρώτο ήμισυ του αιώνα, η Ελλάδα δυσπιστούσε απέναντι στη Βουλγαρία, κύριο ήδη σύμμαχο της Σοβιετικής Ένωσης στα Βαλκάνια. Τέλος, η γεωγραφική θέση της χώρας, στο νότιο άκρο της Χερσονήσου του Αίμου, την καθιστούσε ιδιαίτερα ευάλωτη σε περίπτωση γενικευμένης σύγκρουσης: ενδεικτικά, κατά την κρίση της Κούβας, το 1962, η κυβέρνηση θεωρούσε ότι πιθανό πεδίο σοβιετικών αντιμέτρων θα ήταν η Δυτική Θράκη. Αντιμετωπίζοντας τη συγκεκριμένη αυτή κατάσταση, οι κυβερνήσεις Καραμανλή σταθερά ενέμειναν στην παραμονή της Ελλάδας στη δυτική συμμαχία, ενώ παράλληλα προσπάθησαν να ενισχύσουν την εθνική άμυνα μέσω της ένταξης στην Ατλαντική Συμμαχία και της διατήρησης των διμερών ελληνοαμερικανικών σχέσεων. Στις αλλεπάλληλες επαφές του – και με τους προέδρους Αϊζενχάουερ και Κέννεντυ – ο Κ. Καραμανλής υποστήριξε σταθερά το αίτημα της χώρας για παροχή στρατιωτικής βοήθειας από τις ΗΠΑ και για τον εκσυγχρονισμό των ελληνικών Ενόπλων Δυνάμεων – μέσω και του ΝΑΤΟ.
Μετά το 1974, το πρόβλημα της ασφάλειας της χώρας αντιμετωπίστηκε σε διαφοροποιημένη βάση. Η τουρκική εισβολή στην Κύπρο (που προκάλεσε, τον Αύγουστο 1974, και την αποχώρηση της Ελλάδας από το στρατιωτικό σκέλος του ΝΑΤΟ) και η διατύπωση διεκδικήσεων από την Άγκυρα στο χώρο του Αιγαίου προκάλεσαν τον αναπροσανατολισμό της αμυντικής πολιτικής, με κύριο σκοπό πλέον την αντιμετώπιση της «εξ ανατολών απειλής». Στο πλαίσιο αυτό, βασικό μέλημα της κυβέρνησης Καραμανλή ήταν η αποκατάσταση της ισορροπίας των στρατιωτικών δυνάμεων μεταξύ Ελλάδας και Τουρκίας. Έτσι, υλοποιήθηκε ένα ευρύτατο εξοπλιστικό πρόγραμμα: ενδεικτική, η εκτεταμένη ανανέωση του πολεμικού υλικού του Στρατού Ξηράς, η παραγγελία σημαντικού αριθμού αρμάτων μάχης, ο επανεξοπλισμός παλαιών μονάδων του Στόλου και η παραγγελία υποβρυχίων, σκαφών επιφανείας (τορπιλακάτων, πυραυλακάτων, ορισμένες ελληνικής ναυπηγήσεως) και σύγχρονων φρεγατών. Η Πολεμική Αεροπορία ενισχύθηκε με σύγχρονα αεροσκάφη, όπως τα γαλλικά Mirage και τα αμερικανικά Corsair A-7 και F-4. Επιπλέον, προωθήθηκε η δημιουργία εθνικής πολεμικής βιομηχανίας, ώστε να μειωθεί η εξάρτηση από το εξωτερικό στο πεδίο της προμήθειας πολεμικού υλικού. Στον τομέα αυτό ξεχωρίζουν ο σχεδιασμός και η σύσταση της Ελληνικής Αεροπορικής Βιομηχανίας, εργοστασίων φορητού οπλισμού, πυροβόλων, κατασκευής στρατιωτικών οχημάτων, επισκευής αρμάτων, παραγωγής ανταλλακτικών, πυρομαχικών, καθώς και σειρά εργοστασίων παραγωγής συναφών υλικών. Η σύντονη αυτή προσπάθεια απέφερε την αποκατάσταση της ισορροπίας δυνάμεων στο Αιγαίο, γεγονός που επέτρεψε στην Ελλάδα και να αντιμετωπίσει χωρίς απώλειες την κρίση με την Τουρκία και ιδίως την πολεμική ένταση που προκλήθηκε το καλοκαίρι του 1976, μετά την έξοδο στο Αιγαίο του τουρκικού ερευνητικού σκάφους «Σισμίκ».
Ακόμη, η κυβέρνηση Καραμανλή προσπάθησε και επέτυχε να διαμορφώσει μία νέα, περισσότερο ισόρροπη, σχέση με τις Ηνωμένες Πολιτείες στο αμυντικό πεδίο, μέσω τόσο του επαναπροσδιορισμού του καθεστώτος των αμερικανικών βάσεων, όσο και της διασφάλισης, από τον Απρίλιο του 1976, της παροχής αμερικανικής στρατιωτικής βοήθειας προς την Ελλάδα και την Τουρκία σε αναλογία 7:10. Τέλος, από το 1977 έγιναν τα πρώτα βήματα για την επάνοδο της Ελλάδας στο στρατιωτικό σκέλος του ΝΑΤΟ, όταν αποδείχτηκε ότι η παραμονή εκτός της Συμμαχίας δεν προσφερόταν πλέον για να χρησιμεύσει ως μοχλός πίεσης υπέρ του Κυπριακού. [Η χώρα επανήλθε στο στρατιωτικό σκέλος της Συμμαχίας το φθινόπωρο του 1980].
Ο Κ. Καραμανλής υπήρξε σταθερός υποστηρικτής της ένταξης της Ελλάδας στη Δύση, τόσο για λόγους γεωπολιτικούς, όσο και επειδή ήταν πεπεισμένος ότι η ελληνική κοινωνία αποτελούσε, πολιτικά, κοινωνικά και οικονομικά, οργανικό τμήμα του δυτικού κόσμου. Κατά την περίοδο της πρώτης πρωθυπουργίας του, επέμεινε στην παραμονή της Ελλάδας στη δυτική συμμαχία, παρά τις σοβαρές δυσχέρειες που δημιουργούσε στις ελληνονατοϊκές σχέσεις το Κυπριακό. Τον Σεπτέμβριο του 1958, μάλιστα, αναγκάστηκε να προειδοποιήσει τη συμμαχία ότι η ενδεχόμενη εφαρμογή του διχοτομικού σχεδίου Μακμίλλαν στην Κύπρο, θα μπορούσε να ωθήσει τη χώρα εκτός του ΝΑΤΟ. Αντίστοιχα, ιδιαίτερη έμφαση έδωσε ο Κ. Καραμανλής στην ομαλή ανάπτυξη των διμερών σχέσεων με τις Ηνωμένες Πολιτείες: το Νοέμβριο του 1956 πραγματοποίησε την πρώτη επίσημη επίσκεψή του στην έδρα του ΟΗΕ, στη Νέα Υόρκη, και είχε σημαντικές συνομιλίες με Αμερικανούς ιθύνοντες και τον πρόεδρο Αϊζενχάουερ.
Η διευθέτηση του Κυπριακού, το 1959, απομάκρυνε μία σημαντική πηγή τριβών με το ΝΑΤΟ και επανέφερε την Ελλάδα στη νατοϊκή «νομιμότητα»: το 1959-63, η Αθήνα αποδείχθηκε ένθερμος υποστηρικτής της ιδέας της συμμαχικής αλληλεγγύης. Ακόμη, οι διμερείς ελληνοαμερικανικές σχέσεις συσφίχθηκαν, όπως διαφάνηκε τόσο κατά την επίσκεψη του προέδρου Αϊζενχάουερ στην Αθήνα, το Δεκέμβριο του 1959, όσο – κυρίως – κατά την επίσημη επίσκεψη του Κ. Καραμανλή στις ΗΠΑ, τον Απρίλιο του 1961.
Η τουρκική εισβολή στην Κύπρο, το 1974, και η απροθυμία ή αδυναμία του ΝΑΤΟ και των ΗΠΑ να αντιταχθούν ενεργά σε αυτήν – και ιδιαίτερα στη δεύτερη φάση της, τον Αύγουστο – προκάλεσε μείζονος σημασίας κρίση στις σχέσεις τους με την Ελλάδα. Σε ένδειξη διαμαρτυρίας για τη στάση τους, ο Κ. Καραμανλής απέσυρε τη χώρα από το στρατιωτικό σκέλος του ΝΑΤΟ, ενώ σε διμερείς επαφές του με Αμερικανούς αξιωματούχους, στα επόμενα χρόνια δεν έπαυσε να τονίζει ότι η Ουάσινγκτoν όφειλε να ασκήσει την επιρροή της στην Άγκυρα με στόχο την επίλυση του Κυπριακού. Παράλληλα, προσπάθησε να τοποθετήσει τις σχέσεις με τις ΗΠΑ σε νέα βάση, απαλλαγμένες από το καθεστώς της μονομερούς εξάρτησης της Ελλάδας, που ίσχυε κατά την περίοδο της δικτατορίας. Το 1975, ξεκίνησαν διαπραγματεύσεις για το καθεστώς των αμερικανικών βάσεων στην Ελλάδα, οι οποίες όμως δεν ολοκληρώθηκαν έως το 1981, καθώς διεπλάκησαν με τις αντίστοιχες αμερικανοτουρκικές διαπραγματεύσεις. Σταδιακά, καθώς έγινε σαφές ότι η αποχώρηση από το ΝΑΤΟ δεν προοριζόταν να της προσφέρει άλλα σημαντικά πλεονεκτήματα, η Ελλάδα αναζήτησε μία ειδική σχέση με τη στρατιωτική δομή και τελικά αυτή την επάνοδο της στη συμμαχία, η οποία και επιτεύχθηκε τον Οκτώβριο του 1980, ενώ στην εξουσία βρισκόταν η κυβέρνηση του Γ. Ράλλη. Πάντως, η κριτική στάση του Κ. Καραμανλή προς την αμερικανική πολιτική, ιδίως στο Κυπριακό, δεν μείωσε το κύρος του – ιδιαίτερα αυξημένο την περίοδο αυτή – μεταξύ των διαμορφωτών της αμερικανικής πολιτικής, όπως διαφαίνεται από τα πρακτικά των σχετικών συνομιλιών.
Κατά την πρώτη μεταπολεμική δεκαετία, η Ελλάδα εξακολουθούσε να είναι επηρεασμένη από το κυρίαρχο διεθνώς, κλίμα του Ψυχρού Πολέμου και να επιζητεί την εγγύηση της ασφάλειάς της ενόψει μιας ενδεχόμενης επίθεσης από τις χώρες του Συμφώνου της Βαρσοβίας. Ωστόσο, από το 1956, προσέβλεψε στην ανάπτυξη διμερών εμπορικών ανταλλαγών καθώς και στην υποστήριξη των προσφύγων της υπέρ της Κύπρου. Αφετηρία της νέας ελληνικής πολιτικής στην ανατολική Ευρώπη υπήρξε η ανεπίσημη επίσκεψη του Σοβιετικού υπουργού Εξωτερικών, Ντιμίτρι Σεπίλωφ, στην Αθήνα. Έκτοτε, η αύξηση των εμπορικών ανταλλαγών με την Ανατολική Ευρώπη υπήρξε εντυπωσιακή (πάνω από 1.100% μεταξύ 1952 και 1958), έστω και αν στο πολιτικό πεδίο οι σχέσεις παρέμειναν ψυχρές. Η διευθέτηση του Κυπριακού, το 1959, συνέσφιξε εκ νέου τους δεσμούς της Ελλάδας με το ΝΑΤΟ, ενώ, παράλληλα, η άσκηση πιέσεων από τη Σοβιετική Ένωση προς την κατεύθυνση της Αθήνας, από την επαύριο ήδη της επίλυσης του Κυπριακού, με τη διατύπωση απειλών το 1961, συνέβαλε στη διατήρηση της έντασης στις σχέσεις μεταξύ Αθήνας και Μόσχας.
Όταν, μετά το 1974, ο Κ. Καραμανλής επανήλθε στην εξουσία, τόσο το διεθνές κλίμα της ύφεσης (που βρήκε την κορύφωσή του στη Διάσκεψη για την Ασφάλεια και τη Συνεργασία στην Ευρώπη το 1975) όσο και το γεγονός ότι η σοβαρότερη απειλή κατά της ασφάλειας της χώρας προερχόταν από την Τουρκία, άνοιξαν το δρόμο στην υιοθέτηση νέας πολιτικής στην ανατολική Ευρώπη. Μετά από προκαταρκτικές συζητήσεις που εγκαινιάστηκαν το 1976, ο υπουργός Εξωτερικών, Γ. Ράλλης, επισκέφθηκε επίσημα τη Μόσχα το 1978, για να ακολουθήσει, το επόμενο έτος, η επίσημη επίσκεψη του Κ. Καραμανλή, η πρώτη Έλληνα πρωθυπουργού στη Σοβιετική Ένωση. Στη συνέχεια, ο Κ. Καραμανλής επισκέφθηκε την Ουγγαρία και την Τσεχοσλοβακία και, ένα μήνα αργότερα, την Κίνα. Το ελληνικό «άνοιγμα» κατέδειξε το δυναμισμό της δημοκρατικής Ελλάδας στο διεθνή στίβο και επιβεβαίωσε την άνοδο του διπλωματικού της κύρους.
Σταθερά προσανατολισμένος στη σταθεροποίηση της ειρήνης και στην προαγωγή της συνεργασίας στο περιφερειακό περιβάλλον των Βαλκανίων, ο Κ. Καραμανλής απέβλεψε στην εξομάλυνση των διαφορών και στην ανάπτυξη εποικοδομητικών σχέσεων της Ελλάδας με τους βόρειους γείτονές της – Βουλγαρία, Ρουμανία, Αλβανία και Γιουγκοσλαβία.
Κατά την οκταετία 1955-1963, οι προσπάθειές του αρχικά προσέκοψαν στο πνεύμα αμοιβαίας δυσπιστίας που διακατείχε τα κράτη της περιοχής υπό τη σκιά του Ψυχρού Πολέμου, αλλά και υπό το βάρος της ενεργού ανάμιξης των γειτονικών σοσιαλιστικών καθεστώτων στον ελληνικό εμφύλιο πόλεμο. Στο βαθμό εντούτοις που έτεινε, από τα τέλη της δεκαετίας του ’50, να επικρατήσει το κλίμα της ύφεσης αμβλύνθηκε αισθητά η οξύτητα και σημειώθηκαν θετικά βήματα για την αποκατάσταση εποικοδομητικών σχέσεων αρχικά με τη Ρουμανία και, στη συνέχεια, με τη Βουλγαρία. Ιδιαίτερο χαρακτήρα είχαν, εξ άλλου, προσλάβει οι σχέσεις της Ελλάδας με τη Γιουγκοσλαβία – ήδη από τα τέλη της δεκαετίας του ’40 – μετά τη ρήξη με τη Σοβιετική Ένωση και την αποχώρησή της από την Κομινφόρμ. Ο Κ. Καραμανλής θα διατηρήσει και θα ενισχύσει τους δεσμούς φιλίας και εμπιστοσύνης σε διμερές πλαίσιο, προσπαθώντας σταθερά να περιστείλει την τάση του Βελιγραδίου για αναφορά στην ύπαρξη σλαβομακεδονικής μειονότητας στην ελληνική Μακεδονία.
Γενναία βήματα προόδου πραγματοποιήθηκαν στο πεδίο των σχέσεων της Ελλάδας με τους βόρειους γείτονές της στη διάρκεια της δεύτερης πρωθυπουργικής θητείας του Κ. Καραμανλή, μεταξύ 1974-1980. Η σύσφιγξη των διμερών δεσμών με τις γειτονικές χώρες συνετέλεσε στη μετατροπή των Βαλκανίων, άλλοτε «πυριτιδαποθήκης της Ευρώπης», σε χώρο πιστής εφαρμογής του πνεύματος της τελικής πράξης του Ελσίνκι. Ο οριστικός, ιδιαίτερα, ενταφιασμός των παλαιών διαφορών μεταξύ Σόφιας και Αθήνας, όπως υπογραμμίζεται με την άρση κάθε εδαφικής διεκδικήσεως σε βάρος των ελληνικών εδαφών ανέτρεψε την καθιερωμένη, από μισό αιώνα, αντίληψη για την ισορροπία στις σχέσεις της Ελλάδας με τους γείτονές της και αποτέλεσε παράγοντα σταθεροποιητικό της ειρήνης στην ευρύτερη περιοχή της Χερσονήσου του Αίμου και της ανατολικής Μεσογείου. Οι θετικές αυτές προοπτικές απόκτησαν μια πρόσθετη διάσταση, μετά τη σύγκληση τον Ιανουάριο του 1976 στην Αθήνα, με πρωτοβουλία του Κ. Καραμανλή, Διαβαλκανικής Διασκέψεως προορισμένης να συμβάλει στη διεύρυνση της συνεργασίας και στο πολυμερές πεδίο. Ο τελικός εντοπισμός των σχετικών επαφών σε επίπεδο εμπειρογνωμόνων για τεχνικά και οικονομικά προβλήματα δεν αναιρεί τη συμβολή της ελληνικής πρωτοβουλίας στην ενίσχυση των προϋποθέσεων για την ειρηνική συμβίωση ανάμεσα στους λαούς της περιοχής.
Ο Κ. Καραμανλής ανήλθε στην εξουσία σε μία χρονική στιγμή κατά την οποία οι ελληνοτουρκικές σχέσεις είχαν ήδη εκτραχυνθεί, εξαιτίας του τουρκικού πογκρόμ κατά του ελληνισμού της Πόλης, το Σεπτέμβριο του 1955. Στα επόμενα χρόνια, οι κυβερνήσεις Καραμανλή επέμειναν στην αναγκαιότητα της ελληνοτουρκικής συνεργασίας, εκφράζοντας την προσδοκία ότι, μετά την επίλυση του Κυπριακού, οι διμερείς σχέσεις θα εξομαλύνονταν· παράλληλα όμως, αντέδρασαν σθεναρά σε τουρκικές προκλήσεις και έκαμαν σαφές ότι η αποκατάσταση της ελληνοτουρκικής συνεργασίας δεν θα μπορούσε να προέλθει από εφαρμογή στην Κύπρο διχοτομικών σχεδίων, που αντιστρατεύονταν δημοκρατικές και φιλελεύθερες αρχές, ευρύτερα αποδεκτές στο δυτικό κόσμο. Η επίλυση του Κυπριακού, βάσει των Συμφωνιών Ζυρίχης-Λονδίνου, στις αρχές του 1959, άνοιξε το δρόμο για τη δεύτερη ελληνοτουρκική προσέγγιση στη διάρκεια του 20ου αιώνα. Τον Μάιο του 1959, ο Κ. Καραμανλής και ο υπουργός Εξωτερικών Ε. Αβέρωφ επισκέφθηκαν την Τουρκία, ενώ και η πτώση του καθεστώτος Μεντερές, το 1960, δεν ανέστειλε τη διαδικασία εξομάλυνσης των ελληνοτουρκικών σχέσεων.
Η κατάσταση, που ο Κ. Καραμανλής θα αντιμετωπίσει μετά την επάνοδό του στην εξουσία, τον Ιούλιο του 1974, θα είναι εντελώς διαφορετική: τουρκική εισβολή στην Κύπρο, στις 20 Ιουλίου· δεύτερη εισβολή (Αττίλας ΙΙ), στις 14 Αυγούστου και επίδειξη αλαζονικής συμπεριφοράς κατά τα επόμενα χρόνια· προβολή, για πρώτη φορά, τουρκικών διεκδικήσεων σε βάρος ελληνικών κυριαρχικών δικαιωμάτων στο Αιγαίο, στα ζητήματα της υφαλοκρηπίδας ή του εναέριου χώρου· διατύπωση, ακόμη από την Άγκυρα, απειλών πολέμου και σοβαρή κρίση, το καλοκαίρι του 1976, που έφερε τις δύο χώρες στα πρόθυρα σύγκρουσης.
Ο Κ. Καραμανλής ανέλαβε σύντονη προσπάθεια για την αντιμετώπιση των τουρκικών διεκδικήσεων στο χώρο του Αιγαίου, καθώς και για την ενίσχυση της εθνικής άμυνας και την αποκατάσταση της ισορροπίας των στρατιωτικών δυνάμεων μεταξύ των δύο χωρών· σύντομα, η Ελλάδα εξασφάλισε τα στρατιωτικά μέσα για την αντιμετώπιση οποιασδήποτε επιβουλής. Παράλληλα, ωστόσο, ο Κ. Καραμανλής κατέβαλε προσπάθειες για την ειρηνική επίλυση της διαφοράς για την υφαλοκρηπίδα, οι οποίες όμως τελικά προσέκοψαν στην αρνητική στάση της Άγκυρας. Η πρόταση της ελληνικής κυβέρνησης, από τον Ιανουάριο του 1975, για την παραπομπή του ζητήματος στο Διεθνές Δικαστήριο της Χάγης, προσέκρουσε στην παρελκυστική τακτική των Τούρκων ιθυνόντων, απρόθυμων να υποβάλουν τις διεκδικήσεις τους στην κρίση ενός διεθνούς δικαιοδοτικού οργάνου. Η πρόταση του Κ. Καραμανλή, τον Απρίλιο του 1976, για σύναψη Συμφώνου μη Επιθέσεως δεν έγινε αποδεκτή από την Άγκυρα· και, αντίθετα, επακολούθησε η προκλητική αποστολή τουρκικού ωκεανογραφικού σκάφους για παράνομες έρευνες στην ελληνική υφαλοκρηπίδα. Η διενέργεια διμερών επαφών, στα τέλη της δεκαετίας, σε επίπεδο γενικών γραμματέων των Υπουργείων Εξωτερικών, δεν απέφερε θετικά αποτελέσματα, λόγω της απροθυμίας της τουρκικής πλευράς να αποδεχθεί την εφαρμογή των συναφών κανόνων του Διεθνούς Δικαίου στο χώρο του Αιγαίου. Στην εκπνοή της δεκαετίας, η ισορροπία δυνάμεων μεταξύ της Ελλάδας και της Τουρκίας είχε αποκατασταθεί· ωστόσο, οι διμερείς σχέσεις δεν είχαν εξομαλυνθεί, έστω και εάν δεν χαρακτηρίζονταν από την ένταση των προηγούμενων ετών.
Ήδη από την πρώτη πρωθυπουργική θητεία του, ο Κ. Καραμανλής έδειξε αυξημένο ενδιαφέρον για τη σύσφιγξη των σχέσεων με τον αραβικό κόσμο και ιδίως με την Ηνωμένη Αραβική Δημοκρατία, υπό τον Γκαμάλ Αμπντέλ Νάσερ. Το άνοιγμα της Αθήνας απέβλεπε στην εξασφάλιση της υποστήριξης των αραβικών κρατών στο Κυπριακό, στην προστασία της ελληνικής κοινότητας της Αιγύπτου και στην ενεργοποίηση της παρουσίας της χώρας σε περιφερειακό επίπεδο. Η άρνηση της Ελλάδας, παρά τις έντονες συμμαχικές πιέσεις, να μετάσχει στην διάσκεψη του Σουέζ, το καλοκαίρι του 1956, και, στη συνέχεια, η καταδίκη της αγγλογαλλικής εισβολής στην Αίγυπτο, η αποδοχή του Δόγματος Αϊζενχάουερ για τη Μέση Ανατολή, το Μάιο του 1957, η επίσημη επίσκεψη Καραμανλή στο Κάιρο – η πρώτη δυτικού ηγέτη μετά την κρίση του Σουέζ – τον Αύγουστο του 1957 και η συμμετοχή της Ελλάδας στη διάσκεψη του Μπριόνι, από κοινού με τη Γιουγκοσλαβία και την Αίγυπτο, το καλοκαίρι του 1958, συνέθεσαν τα βασικά στάδια αυτής της πορείας.
Μετά την επάνοδό του στην εξουσία, το 1974, ο Κ. Καραμανλής εγκαινίασε νέα προσπάθεια για την προσέγγιση της Ελλάδας με τα αραβικά κράτη. Η ανάγκη να εξασφαλιστεί η υποστήριξή τους προς την Κύπρο, μέσω του ΟΗΕ, αποτέλεσε και πάλι κύριο στόχο της ελληνικής πολιτικής. Επιπλέον όμως, το νέο αυτό άνοιγμα σχετιζόταν και με την επιδίωξη της ανάπτυξης στενότερων οικονομικών σχέσεων και εμπορικής επικοινωνίας με τις χώρες της ευρύτερης περιοχής – ένδειξη και η δημιουργία της πορθμειακής γραμμής Βόλου-Ταρτούς – αλλά και της εξασφάλισης ενεργειακών πηγών σε περίοδο οξύτατης πετρελαϊκής κρίσης. Ακόμη όμως, η Αθήνα ενδιαφερόταν ενεργά και για την γενικότερη εξέλιξη του Μεσανατολικού ζητήματος: επανειλημμένα ο Κ. Καραμανλής ενέμεινε στην ανάγκη να ασκήσουν οι ΗΠΑ την επιρροή τους προς την κατεύθυνση του Ισραήλ, αλλά και να αρθεί η διχόνοια μεταξύ των ίδιων των αραβικών κρατών. Οι επισκέψεις του Έλληνα πρωθυπουργού στην Αίγυπτο (1976), καθώς και στη Συρία, Σαουδική Αραβία και το Ιράκ (1979) επιστέγασαν τη νέα αυτή περιφερειακή πολιτική.
Το Κυπριακό ζήτημα είχε προσλάβει διαστάσεις ανεξέλεγκτες, ήδη πριν από την άνοδο του Κ. Καραμανλή στην εξουσία. Η πρώτη προσφυγή της Ελλάδας στον ΟΗΕ είχε κατατεθεί από την κυβέρνηση του Α. Παπάγου το 1954 και η ένοπλη δράση της ΕΟΚΑ είχε αρχίσει την άνοιξη του 1955.
Από τον Οκτώβριο του 1955, και κατά τα επόμενα τέσσερα χρόνια, οι κυβερνήσεις Καραμανλή αποδύθηκαν με σθένος στον αγώνα για την αναγνώριση των εθνικών δικαίων στην Κύπρο. Προκειμένου, μάλιστα, να ενισχύσουν τις ελληνικές θέσεις ανέλαβαν τολμηρές πρωτοβουλίες σε ευρύτερη διεθνή κλίμακα.
Η κυβέρνηση Καραμανλή υποστήριξε τις διαπραγματεύσεις Μακαρίου-Χάρντιγκ, το 1955-56. Μετά την εκτόπιση του Μακαρίου, ανέπτυξε έντονη διπλωματική δραστηριότητα. Ο ίδιος ο Κ. Καραμανλής συμμετέσχε, με αγόρευσή του, στις εργασίες της Γενικής Συνέλευσης του ΟΗΕ, το φθινόπωρο του 1956, και είχε συνομιλίες με Αμερικανούς ιθύνοντες και τον πρόεδρο Αϊζενχάουερ. Ακόμη, η Ελλάδα, σε τρεις διαφορετικές περιστάσεις, προώθησε σχέδιο για την εφαρμογή στην Κύπρο της αρχής της αυτοδιάθεσης. Ωστόσο, η Βρετανία, επιθυμώντας να διατηρήσει την υποστήριξη της Τουρκίας στη Μέση Ανατολή, όχι μόνον απέρριψε την πρόταση, αλλά αναγνώρισε δικαίωμα απόσχισης στους Τουρκοκυπρίους, προβάλλοντας ουσιαστικά τη λύση της διχοτόμησης.
Το 1957, η κυβέρνηση, και ο Κ. Καραμανλής προσωπικά, κλιμάκωσαν την πίεση και εξασφάλισαν την απελευθέρωση του Μακαρίου. Ακόμη, η Ελλάδα κατόρθωσε να αναχαιτίσει την πολιτική της διχοτόμησης της Μεγαλονήσου και σημείωσε σημαντική επιτυχία στον ΟΗΕ, το φθινόπωρο του 1957, όταν το ελληνικό σχέδιο απόφασης εγκρίθηκε από την Πολιτική Επιτροπή – χωρίς όμως τελικά να συγκεντρώσει την αναγκαία πλειοψηφία των 2/3. Το εθνικό θέμα εντούτοις προσέλαβε δραματική τροπή, όταν, το επόμενο έτος, η Βρετανία προέβαλε το σχέδιο Μακμίλλαν (από το όνομα του Βρετανού πρωθυπουργού), το οποίο προέβλεπε «συνεταιρισμό» Ελλάδας, Βρετανίας και Τουρκίας στη διοίκηση της νήσου, με όρους που προδίκαζαν τη διχοτόμηση σε μεταγενέστερη φάση. Ο Κ. Καραμανλής, σε συνεννόηση με τον Μακάριο, αντιτάχθηκε σθεναρά στην εφαρμογή του σχεδίου, μη διστάζοντας να απειλήσει ακόμη και με ενδεχόμενη αποχώρηση της Ελλάδας από το ΝΑΤΟ. Τότε ακριβώς, ο Μακάριος προέβαλε για πρώτη φορά δημοσίως την ιδέα της δεσμευμένης ανεξαρτησίας για την Κύπρο.
Στο τέλος του 1958, η ελληνική (ως εντολοδόχος και των Κυπρίων) και η τουρκική κυβέρνηση επέλεξαν την οδό των διαπραγματεύσεων, οι οποίες οδήγησαν στις Συνδιασκέψεις της Ζυρίχης (5-11 Φεβρουαρίου 1959) και του Λονδίνου (17-19 Φεβρουαρίου 1959). Οι ομώνυμες συμφωνίες απέδωσαν στην Κύπρο την ελευθερία και δημιούργησαν ένα ανεξάρτητο και κυρίαρχο κράτος, υπό τη διοίκηση της ελληνικής πλειοψηφίας του πληθυσμού, αλλά και με την παροχή αυξημένων εγγυήσεων στην τουρκοκυπριακή μειονότητα. Ο ίδιος ο Κ. Καραμανλής τόνισε ότι το νέο κράτος θα έπρεπε να εναρμονίσει την εξωτερική του πολιτική με την αντίστοιχη της Ελλάδας· αν γινόταν αυτό και αν η πολιτική του πορεία ήταν ομαλή και ειρηνική, θα ήταν δυνατό, αργότερα, να επιτευχθεί ακόμη και η Ένωση, με τη σύμφωνη γνώμη και της Τουρκίας.
Ο Κ. Καραμανλής διατήρησε έκτοτε αδιάπτωτο το ενδιαφέρον του για την Κύπρο. Όταν, στις αρχές του 1963, ο Μακάριος εξεδήλωσε την πρόθεση να επιζητήσει την αναθεώρηση των Συμφωνιών, τον απέτρεψε, πιστεύοντας ότι η διατήρηση της ομαλότητας και της ειρήνης στο εσωτερικό της Κυπριακής Δημοκρατίας θα συνέβαλλε στη σταδιακή βελτίωση των δυσλειτουργιών του νέου καθεστώτος· αντίθετα, μία συγκρουσιακή επιλογή εγκυμονούσε κινδύνους για την Μεγαλόνησο, αλλά και, γενικότερα, για τον ελληνισμό. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώθηκε όταν, το 1963-65, εκδηλώθηκε μετά την αποχώρηση του Κ. Καραμανλή από την εξουσία, νέα σοβαρή κρίση στην Κύπρο. Από το Παρίσι, εξεδήλωσε τη διαφωνία του με την πολιτική του Προέδρου Μακαρίου, αλλά και των τότε ελληνικών κυβερνήσεων.
Η επάνοδος του Κ. Καραμανλή στην εξουσία, στις 24 Ιουλίου 1974, συνέπεσε με την τραγωδία της Κύπρου, ευθύς μετά την τουρκική εισβολή. Όταν, στις 14 Αυγούστου 1974, η Τουρκία εξαπέλυσε επίθεση στη Μεγαλόνησο, ο Κ. Καραμανλής αναζήτησε αγωνιωδώς τρόπους για την ανάσχεσή της χωρίς όμως απτό αποτέλεσμα, λόγω της εγγενούς αδυναμίας της Ελλάδας να παρέμβει στρατιωτικά στην περιοχή. Η καταγγελία της τουρκικής εισβολής και η αποχώρηση της Ελλάδας από το στρατιωτικό σκέλος του ΝΑΤΟ, όταν οι σύμμαχοι αποδείχτηκαν ανίκανοι να αποτρέψουν την τουρκική επίθεση, υπήρξαν τα μέσα αντίδρασης, στα οποία θεώρησε σκόπιμο να καταφύγει.
Στα επόμενα χρόνια, ο Κ. Καραμανλής θα προσφέρει ένθερμη υποστήριξη στις διακοινοτικές συνομιλίες και θα εξακολουθήσει να ασκεί πίεση προς την κατεύθυνση της Ουάσινγκτον ώστε να εξευρεθεί τρόπος οριστικής επίλυσης του θέματος. Παράλληλα, κατά τις διαβουλεύσεις του με την κυπριακή ηγεσία, θα εμμείνει στην άποψη ότι η ελληνική πλευρά όφειλε να ορίσει και να παρουσιάσει με σαφήνεια του στόχους της, προκειμένου να εξασφαλίσει την αναγκαία διεθνή συμπαράσταση. Τέλος, ο Κ. Καραμανλής υποστήριξε θερμά την επιλογή της Κυπριακής Δημοκρατίας υπέρ της ένταξης στην Κοινοτική Ευρώπη.
