Η συγκρότηση της Κύριας συλλογής εκκίνησε το 1983. Πρόκειται για την ανοιχτή συλλογή του Ιδρύματος, αυτή δηλαδή που εμπλουτίζεται μέχρι και σήμερα, και περιλαμβάνει βιβλία με κύριο αντικείμενο τη σύγχρονη ελληνική ιστορία, από το Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο έως τις μέρες μας, περίοδο κατά την οποία δραστηριοποιήθηκε πολιτικά ο Κωνσταντίνος Καραμανλής. Ιδιαίτερη βαρύτητα, επίσης, ύστερα και από προτροπή του ιδίου του Καραμανλή και των υπευθύνων του Ιδρύματος, δόθηκε στον εμπλουτισμό της συλλογής με θέματα που αφορούν την Ευρώπαϊκή Ένωση, από τη σύλληψη της Ευρωπαϊκής Ιδέας έως τις σύγχρονες εξελίξεις και τις προσπάθειες για ευρύτερη πολιτική σύγκλιση. Υπάρχουν ακόμη ειδικές ενότητες με διαχρονική αναφορά σε εθνικά θέματα μείζονος σημασίας, όπως ο Εμφύλιος, το Κυπριακό και η Ιστορία της Μακεδονίας.
Στην Κύρια Συλλογή εντάσσονται και οι εφημερίδες, με πρώτη την Καθημερινή, η οποία υπάρχει σε microfilm από το 1955 και σε έντυπη μορφή από την Μεταπολίτευση και μετά. Υπάρχουν, επίσης, συγκεκριμένες χρονολογίες και άλλων εφημερίδων, όπως το Βήμα, η Βραδυνή και η Ελευθερία.
Το έντονο ενδιαφέρον του Κωνσταντίνου Καραμανλή για την αρχαία γραμματεία οδήγησε τους υπευθύνους του Ιδρύματος στην απόφαση να εμπλουτιστεί η βιβλιοθήκη με «κλασσικά» έργα αρχαίων ελλήνων και λατίνων συγγραφέων, σε γαλλικές και νεοελληνικές μεταφράσεις.
Τέλος, στην Κύρια Συλλογή περιλαμβάνεται επίσης μια πλήρης Βιβλιογραφία με αναφορά στον Κωνσταντίνο Καραμανλή.
